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制药行业对无油压缩空气的质量要求

2020-08-26

  压缩空气作为工艺源气越来越广泛地应用于药品的制造工艺中,因其直接接触原、辅料及内包装材料而成为直接影响药品质量的重要因素,目前,国内外还没有统一法定的医药级压缩空气质量标准,我国的《药品管理法》《药品管理法实施条例》中对此也仅有通用规定,各企业标准和制备技术参差不齐,严重影响药品质量。


  从各省市的药品GMP跟踪检查结果来看,涉及到压缩空气制备系统有关的问题层出不穷,究其原因在于各药企对于压缩空气制备系统的技术理解不够深入。

制药行业对无油压缩空气的质量要求

  如河南省药品监督管理局2020年对药企的第一次飞检结果就表明,检查的65家企业其中就有6家企业发现8个压缩空气制备系统有关的问题需要整改。


  环境中每立方米空气约含上亿个尘埃微粒,大量细菌附着在微粒上,空气的相对湿度一般在45%以上。雾霾天气时空气中的污染物更多。空气在压缩和输送过程中不可避免地与机器部件接触,因此空气压缩机输出的压缩空气中含有以下杂质:


  ①固体微粒:空气压缩机吸气过滤器无法消除空气中的微粒,空气压缩后固体微粒会增加;

  ②水:空气经压缩冷凝后,即成为湿饱和空气,会夹带大量的液态水滴,即使是经分离的纯饱和空气,随着温度的降低,仍会有冷凝水析出;

  ③油:高速、高温运转的空气压缩机采用润滑油以起到润滑和密封作用,但会污染压缩空气;

  ④微生物及部分有害的化学异味物质。

  固体微粒、水分和油分不但会对气源系统造成危害,还会在实际应用时造成以下不利影响。

  ①压缩空气中的微生物粒子会污染产品;

  ②混合在压缩空气中的油蒸汽聚集到一定程度就会形成易爆易燃源,润滑油汽化后会形成一种有机酸,易腐蚀压缩空气管道内表面;

  ③混入的微小颗粒极易损坏气动元件,更严重的是极易对物料造成污染;

  ④混合在压缩空气中的水分,在一定的温度压力下就会饱和析出水滴,当压缩空气与物料接触时,极易对物料的质量造成严重的影响。这些杂质会对生产过程和产品质量造成影响,甚至造成产品变质,导致经济损失甚至严重后果。

  为保证药品质量,应控制压缩空气中的微粒数、含水量、含油量和微生物数等技术指标。

  制备压缩空气的装备包括:一般空气压缩机或为减少含油量采用的无油空气压缩机;为除去水分可采用吸附干燥的方法,为过滤空气中的尘埃粒子可采用多级过滤的方式。这些方法提高了压缩空气的洁净度,但仍存在显著不足:

  ①压缩空气中微生物数较高,检测合格率低;

  ②含油量较高,难以达到医药级要求;

  ③空气压缩系统压力不稳定,影响药品生产质量。

  制药用压缩空气的用途和品质要求


  1.1

  压缩空气主要用途

  在药品生产企业中,经常用到的压缩气体有空气、氮气和二氧化碳。其中压缩空气的应用最广泛,作为工艺源气方面:

  ▶ 塑瓶的制瓶、吹瓶、洗瓶和输送;▶ 塑料瓶盖的气洗、理盖及输送;▶ 药液配制、液体压送和灌装;▶ 固体物料的密闭输送,;

  ▶ 喷雾干燥装置及一步制粒机的喷液等工艺过程。

  1.2

  压缩空气杂质对药品的危害


  在作为工艺源气使用时,压缩空气直接与物料和药品接触。在作为动力源使用时,虽不直接接触药品,但大部分是在洁净区内使用。


  因此,制药用压缩空气必须使用洁净压缩空气,药品生产企业主要是要控制压缩空气的含水量、含油量、含尘粒量和含生物粒子量,同时还要求压缩空气无异味。含油压缩空气直接与药物接触会污染药品而滋生细菌。含水会加速细菌的生长和药品吸潮变质。


  空气中含有大量尘粒和微生物粒子,后者对人体的危害更大。微生物多指细菌和真菌,污染产品后不但会使产品本身染菌、变质,一旦误用,无论从肠道或非肠道途径进入人体,都会直接影响人体健康,造成严重后果。


  依据药品管理法要求,药品生产必须按照药品生产质量管理规范(GMP) 组织生产。GMP要求对进入洁净区的所有材料进行净化。因此制药用压缩空气必须按GMP要求进行管理和控制,才能保证药品质量安全。


  1.3

  压缩空气质量等级标准

  压缩空气质量等级标准ISO8573.1 把压缩空气中的污染物分为固体杂质、水和油3种。我国等同采用了该标准。


  1.4

  制药用压缩空气质量标准


  1.4.1 企业质量标准制定依据


  目前,制药用的压缩空气还没有国际和国家法定质量标准。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第八章第四十二条规定,进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体) 均应经过除菌过滤,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。


  国家食品药品监督管理局组织编写的《药品生产验证指南(2003)》提出了制药用压缩空气技术要求。


  对于采用终端除菌过滤的压缩空气,其微生物数应当<1CFU/m³。在《药品生产验证指南(2003)》提出的制药用压缩空气技术要求中一是没有固体微粒限度,二是无微生物数和细菌内毒素要求。随着科学技术的不断发展和人们健康意识的提高,药品质量标准也日趋完善。制药用压缩空气的品质要求随着各剂型标准也必须逐步提高。


  GMP无菌药品附录第九条规定:无菌药品生产所需的洁净区可分为4个级别。


  A级:高风险操作区。B级:A级洁净区所处的背景区域。C级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。


  以上各级别空气悬浮粒子的标准规定,第十一条对微生物限度做了基本要求。


  国外相关的药品生产管理法规中,如美国食品药品监督管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)和欧洲药品管理局(EMEA)等颁布的药品质量管理文件,对无菌药品生产环境的悬浮粒子数和微生物限度等均作了具体规定。


  FDA《工业指南:用无菌工艺生产的无菌药品》对无菌药品生产环境等级的要求。


  ISO下属的技术委员会TC209在编号ISO14644-1:2010的技术标准中,对洁净室受控环境的悬浮粒子浓度做了规定。


  总原则是洁净区使用的压缩空气的质量不能污染洁净区洁净度;直接接触物料和药品(包括中间品和内包材) 的压缩空气不得影响物料和药品的质量和稳定性。也就是说应用于洁净区的压缩空气的质量指标应不低于该洁净区的洁净度级别要求。


  具体如下:

  ①固体微粒。2010年版GMP规定:无菌药品洁净室洁净度级别最高等级为A级。与之相适应,无菌药品洁净区所用的压缩空气的洁净等级应定为A级。非无菌药品的生产环境,GMP明确规定参照无菌药品的的D级标准。无菌药品洁净室所用的压缩空气至少要达到C级标准。②含水量。为了防止系统有由凝水出现,露点温度根据所处地区和季节一般取干燥后的压缩空气管线和用气设备可能遇到的最低温度再降低5~10 ℃即可。③含油量。主要是控制压缩空气中的油滴、悬浮油雾和油蒸汽。参考国家标准中食品饮料加工对压缩空气品质的要求,药品应高于食品,即控制最大含油量小于0.01mg/m³。④对于微生物数,依据中国药典2015年版四部微生物限度检查法检查;无菌药品按无菌检查法检查,标准为1CFU/m³ ;非无菌产品按微生物计数法检查,标准为小于10CFU/m³。


  ⑤无色,无味;不得含有正常空气组成之外的气体。一氧化碳是压缩空气中最危险的污染物,空气压缩机本身运转过程产生的排烟是其主要来源。因此,控制一氧化碳的含量<5mg/m³。


  1.4.2 药用洁净压缩空气质量指标


  GMP对药品各生产工艺过程的洁净度作了明确规定。


  制剂和包材主要生产区域及原料药精制、烘干、包装都必须在洁净环境下生产。作为药品生产质量控制系统的重要组成,药品生产企业空调净化系统(HVAC) 主要通过对药品生产环境的空气湿度、温度、悬浮粒子、微生物等的控制和监测,确保环境参数符合药品质量的要求,避免空气污染和交叉污染的发生,同时为操作人员提供舒适的环境,最大限度地减少环境对药品质量的风险,确保患者的用药安全。


  对于注射剂、眼用制剂、植入型制剂、局部外用制剂和手术用制剂,这些灭菌制剂和无菌制剂,在临床治疗实践中药物需要直接注入人体血液系统和特定器官组织,或直接用于黏膜和创口等特定部位,因此对无菌的要求非常严格。此外据有关文献报道,输液制剂的质量安全性风险不仅仅在于所用原料药杂质,还与微生物、热原或细菌内毒素、不溶性微粒和可见异物等密切相关。


  这些无菌制剂生产主要工序的洁净度级别均在C级以上,关键操作区域为A级。这些剂型所用的洁净压缩空气必须经过严格的净化和无菌处理。对于口服制剂、药包材及非无菌原料药所应用的压缩空气,基本原则是质量指标高于GMP要求的洁净室洁净度级别。压缩空气的企业质量指标建议见表7。具体指标还应根据剂型和药品物理化学性质进行调整。


  洁净压缩空气系统是指由产生、处理和储存压缩空气的设备所组成的系统。其中空气压缩机是最重要的部分,普通的有油空压机基本无法满足制药工艺要求,无油空压机在制药行业用的越来越多。气体动压轴承作为一种无油润滑技术,具有很高的技术含量。其不仅在制药行业应用,在食品行业、污水处理、航天等领域也有广阔的应用前景。


  药品安全是不容忽视的重大民生问题。药品制造行业所用压缩空气对药品质量有极其重要的作用,因此控制压缩空气的质量至关重要。


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